Senin, 21 September 2009

Farmakologi

Apa itu Farmakologi?
Farmakologi sering juga disebut dengan ilmu tentang khasiat obat.

Ilmu khasiat obat: ilmu yang mempelajari pengetahuan obat dengan seluruh aspeknya. Aspek yang dimaksud adalah: sifat kimia-fisik suatu obat, sifat fisiologi, resorpsi obat dan nasib obat dalam tubuh atau ADME.
Farmakologi secara keilmuan tercakup dalam berbagai bidang ilmu. Adapun cakupan ilmu farmakologi diantaranya meliputi: Farmakognosi, Biofarmasi, Farmakokinetika, Farmakodinamika, Farmakoterapi dan Toksikologi.

Pengertian obat
Obat: semua zat baik kimiawi, hewani maupun nabati yang dalam dosis yang layak dapat menyembuhkan, meringankan, atau mencegah penyakit berikut gejalanya.

Sejarah perkembangan obat
Sebagian besar, perkembangan obat dimulai dari aspek trial and error berdasarkan data dan pengamatan kepada lingkungan sekitar.

Trial and error: semua diawali dengan coba-coba dan pengalaman empiris. Pengetahuan secara turun temurun disimpan dan dikembangkan sehingga didapatkan suatu pengembangan obat mulai dari obat bahan alam, obat semisintetik dan obat sintetik.

Contoh:
Strychnin dan kurare: racun yang dipakai panah penduduk Afrika dan Amerika Selatan.
Nitrogen mustard (mustard gas) semula sebagai racun dimanfaatkan sebagai obat kanker.
Efedrin dari tanaman Ma Huang (Ephedra vulgaris) digunakan untuk terapi dekongestan.
Kinin dari kulit pohon kina sebagai antimalaria.
Morfin dari Papaverin somniferum sebagai analgetika kuat;
Digoksin dari digitalis lanata sebagai obat jantung;
Reserpin dan Resinamin dari pule landak (rauwolfia serpentine) sebagai diuretika;
Vinkristin dan Vinblastin dari vinca rosea sebagai obat kanker; Artemisin tanaman qinghaosu (Artemia annua) sebagai obat malaria;
Genistein dari kacang kedelai sebagai antispermatogenesis.
Sulfanilamid dan Penisilin dimana pengembangan dari penemuan penisilin terdahulu oleh Dr. A.Fleming.

Farmakologi ditinjau dari Keilmuan Farmasi yang lain:
Terkait langsung dengan bidang ilmu Farmakognosi, Biofarmasi, Farmakokinetika, Farmakodinamika, Farmakoterapi dan Toksikologi.

Farmakognosi: mempelajari pengetahuan dan pengenalan obat yang berasal dari tanaman dan zat aktifnya. Dikenal obat: obat tradisional, fitofarmaka dan herbal terstandar.

Biofarmasi: mempelajari pengaruh formulasi obat terhadap efek terapinya. Dalam bentuk sediaan mana obat harus dibuat agar menghasilkan efek optimal.

Farmakokinetika: menpelajari perjalanan obat mulai dari pada saat pemberian, bagaimana absorbsi dari usus, transport dalam darah dan distribusinya ketempat kerja dan jaringan.

Farmakodinamika: mempelajari kegiatan obat terhadap tubuh, terutama cara dan mekanisme kerjanya, reaksi fisiologis dan efek terapi yang ditimbulkan. Mencakup semua efek yang dilakukan oleh obat terhadap tubuh

Farmakoterapi: mempelajari penggunaan obat untuk mengobati penyakit dan gejalanya.
Toksikologi: pengetahuan tentang efek racun terhadap tubuh. Sola dosis facit venenum (hanya dosis yang membuat racun: pada hakekatnya setiap obat dalam dosis tinggi dapat bekerja sebagai racun dan merusak organisme)

Untuk mengetahui bagaimana obat bisa bekerja dan menimbulkan efek dalam tubuh, maka harus diketahui berbagai aspek yang berperan.

ASPEK-ASPEK BIOFARMASI:
Sebelum obat bekerja menuju targetsite, proses yang terjadi: fase biofarmasi, fase farmakokinetika, dan fase farmakodinamika.

1. Fase Biofarmasi:
Biofarmasi didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari pengaruh pembuatan sediaan terhadap efek terapinya. Efek obat tidak hanya tergantung pada faktor farmakologinya tetapi juga bentuk pemberian dan dari formulasinya.

Faktor formulasi yang mempengaruhi: bentuk fisik zat aktif (amorf, kristal, der kehalusan), bentuk kimiawi (bentuk ester, garam, kompleks), zat pembantu ( pengisi, pengikat, pelincir).
Contoh: Pengaruh bentuk sediaan tablet terhadap efek obat.
Faktor Farmaceutical availability (FA) menyatakan bagaimana kecepatan larut (dalam jumlah) dari obat yang tersedia di in vitro (sistemik) dari bentuk farmasetisnya.
Setelah ditelan tablet akan pecah (desintegrasi) dilambung dan menjadi granul, granul pecah maka zat aktif dibebaskan.
Bila daya larutnya besar maka zat aktif akan melarut dalam cairan lambung/usus. Setelah melarut obat tersedia dan proses resorpsi oleh usus dimulai, peristiwa ini yang disebut FA. 
Gastric emptying time sangat menentukan, biasanya 2-3 jam setelah makan. Urutan melarut: sediaan larutan sempurna, suspensi, serbuk, kapsul, tablet, tablet filmcoated, dragee (tablet salut gula), tablet e.c, tablet kerja panjang (retard, SR).
Faktor Bioavailability (BA) adalah persentase obat yang diresopsi tubuh dari dosis yang diberikan dan tersedia untuk melakukan efek terapinya.
Faktor Kesetaraan Terapetik (bio - equivalence) adalah bagaimana kesetaraan pola kerja (baik kadar atau kecepatan resorpsinya) dari dua obat yang berisi zat aktif dengan dosis yang sama dalam menimbulkan efek suatu obat.




Pengaruh Cara Pemberian Obat terhadap efek:
Pemberian suatu obat untuk mendapatkan efek terapi tergantung pada efek yang diinginkan apakah ingin didapatkan efek sistemik (diseluruh tubuh) dan efek lokal (setempat).
1. Efek sistemik:
Contoh pemberian obat yang memberikan efek sistemik:
Pemberian per-Oral: pemberian melalui mulut, paling umum , praktis, mudah dan aman.
Sublingual: obat diletakkan dibawah lidah, tempat berlangsungnya resorpsi oleh selaput lendir ke dalam vena lidah.
Keuntungan obat langsung masuk tanpa melalui hati penting bila efek yang diinginkan besar, cepat dan lengkap.
Kekurangan: kurang praktis apabila digunakan terus menerus dan merangsang mukosa mulut.
Injeksi: pemberian secara parenteral.
Keuntungan: Dipilih karena efek yang cepat, kuat dan lengkap.
Pilihan pemberian injeksi ditujukan untuk obat yang dirusak oleh asam lambung (hormone) atau yang tidak diresopsi usus (streptomisin) dan untuk pasien yang tidak sadar.
Kerugian: lebih mahal, timbul nyeri, sukar digunakan sendiri. Termasuk: subkutan: dibawah kulit, intrakutan:dalam kulit, i.m, i.v,intra arteri, intra lumbal:antara ruas tulang belakang).
Implan subkutan: pemasukan obat yang berbentuk pellet steril kebawah kulit dengan alat khusus/trocar.
Rektal: pemberian obat melalui rectum/anus.

2. Efek Lokal:
Intranasal: melalui hidung: penggunaan tetes hidung untuk menciutkan mukosa hidung yang bengkak (efedrin. Ksilometazolin)
Intra okuler dan intra aurikuler: dalam mata dan telinga, digunakan obat tetes mata dan telinga. Untuk obat tetes mata, diperhatikan adanya pengaruh resorpsi bahan aktif obat kedalam darah yang dapat menimbulkan efek toksik, contohnya penggunaan atropin.
Intrapulmonal /inhalasi: aerosol: yaitu bahan aktif obat disemprotkan kedalam mulut melalui suatu alat. Obat dihirup dan resorpsi terjadi dimukosa mulut, tenggorokan kemudian kesaluran pernafasan. Karena tanpa melalui hepar maka obat dengan cepat dapat memasuki peredaran darah dan menghasilkan efek. Contoh penggunaan Anestesi umum (eter, halotan) dan Obat-obat Asma (isoprenalindan beklometason)
Intravaginal :Dalam bentuk sediaan salep, ovula yang dalam penggunaannya harus dimasukkan dalam vagina sehingga diharapkan bahan aktif obat dapat melarut dalam cairan vagina. Cth. Metronidazol dan pimarisin pada vaginitis akibat parasit trichomonas dan candida. Penggunaan senyawa Spermacid yang diformulasi dalam bentuk tablet berfoam atau suatu krim.
Kulit/ topical: salep, krim atau lotion.
Kulit merupakan barrier tubuh sehingga secara anatomis kulit yang sehat dan utuh akan sukar sekali ditembus oleh obat. Kesukaran resopsi obat dapat diperbaiki dengan diberikannya suatu senyawa tambahan yaitu senyawa keratolitis dengan tujuan utamanya adalah meningkatkan kemampuan melarutkan lapisan tanduk dari kulit.
contoh: asam salisilat, resorsin (3%). Dalam penggunaan sediaan topical, efek sistemik dimungkinkan muncul terutama bila digunakan secara occlusi (kulit yang terpapar suatu sediaan topical ditutupi dengan suatu bahan yang kedap udara (plastic).
Penggunaan plester obat Transdermal: TTS (transdermal therapeutic system): yaitu apabila plester mampu melepaskan obat secara berangsur dan teratur selama beberapa waktu dan langsung masuk dalam pembuluh darah, contoh :plester nikotin, obat anti angina :nitrogliserin : nitroderm TTS

PENGARUH BENTUK SEDIAAN TERHADAP EFEK
BENTUK SEDIAAN
BERPENGARUH PADA KECEPATAN ABSORPSI OBAT. YG TENTUNYA BERPENGARUH PADA INTENSITAS RESPON OBAT.

MACAM BENTUK SEDIAAN (???)
Sebutkan dan berikan contohnya…

BERPENGARUH PADA:
• WAKTU SERAPAN OBAT
• JUMLAH AVAILABILITAS OBAT

UKURAN PARTIKEL BERPENGARUH PADA:
• LUAS PERMUKAAN (???), mengapa ??

BAHAN TAMBAHAN OBAT (???) , sebutkan!!
BERPENGARUH PADA:
WAKTU HANCUR DAN DISOLUSI OBAT

PENGGOLONGAN OBAT BERDASARKAN PERATURAN PERUNDANGAN FARMASI:

OBAT BERKHASIAT KERAS: DISAMPING MEMPUNYAI KHASIAT MENYEMBUHKAN, OBAT JUGA DIANGGAP BERBAHAYA TERHADAP KESEHATAN DAN KEHIDUPAN DAN TIDAK DIMAKSUDKAN UNTUK KEPERLUAN TEKNIK

Berdasarkan Peraturan Perundangan Obat: DIBAGI 2 GOLONGAN, YAITU:
1.OBAT-OBAT DARI DAFTAR OBAT KERAS (DAFTAR G)
TERMASUK:
ANTIBIOTIKA,
SULFA,
HORMON,
ANTIHISTAMIN UNTUK PEMAKAIAN DALAM SEMUA OBAT INJEKSI

2.OBAT-OBAT DARI DAFTAR OBAT KERAS TERBATAS (DAFTAR W)
TERMASUK:
OBAT YANG PENGGUNAANNYA MASYARAKAT SUDAH DIANGGAP TAHU DAN TIDAK BEGITU MEMBAHAYAKAN.
PENYERAHAN OBAT HARUS LENGKAP DENGAN KEMASAN ASLINYA, KARENA ADA TANDA PERINGATAN YANG HARUS DITAATI, W=WAARSCHUWING=PERINGATAN


GOLONGAN OBAT BEBAS
TANDA KHUSUS:
•LINGKARAN HIJAU DENGAN GARIS TEPI BERWARNA HITAM UNTUK OBAT BEBAS,

•LINGKARAN BIRU DENGAN GARIS TEPI BERWARNA HITAM UNTUK OBAT BEBAS TERBATAS.


PRINSIP- PRINSIP UMUM FARMAKOLOGI
Teori Reseptor
Reseptor obat adalah suatu makromolekul dengan suatu target khusus (efek) yang akan mengikat suatu obat dan menghantarkan obat tersebut menuju target site sehingga dihasilkan efek kerja farmakologis.
Besarnya respon yang dihasilkan (efek farmakologis) tergantung atau sebanding dengan jumlah kompleks obat-reseptor.
Reseptor dapat berupa suatu enzim, asam nukleat atau suatu protein yang binding dengan membran semipermeabel tubuh.
Agonis: adalah suatu konsep dimana senyawa obat berikatan dengan suatu reseptor dan menghasilkan suatu respon biologis.
Suatu agonis dapat berupa obat atau ligan endogen untuk suatu reseptor yang diikat.
Peningkatan konsentrasi agonis akan meningkatkan respon biologis sampai tidak ada lagi reseptor yang dapat mengikat agonis atau respon yang dihasilkan telah maksimal.
Dikenal pula istilah Agonis parsial. Dimana suatu agonis parsial juga dapat menghasilkan respon biologis, tetapi tidak dapat menghasilkan 100% meskipun obat diberikan dalam dosis yang sangat tinggi.

EFIKASI DAN POTENSI SUATU OBAT
Efikasi adalah Respon maksimal yang dihasilkan oleh suatu obat
Potensi adalah ukuran dosis yang diperlukan untuk menghasilkan respon.
Contoh:
Obat X mempunyai respon dalam menurunkan kadar gula darah pada dosis 10 mg. Obat Y mempunyai respon yang sama pada dosis 20 mg. Maka dapat dikatakan kedua obat tersebut mempunyai Efikasi yang sama (penurunan kadar gula darah). Tetapi obat X lebih Poten dibandingkan obat Y.
Karena Obat X membutuhkan dosis lebih sedikit dibandingkan obat Y untuk mendapatkan efek yang sama.
Obat Z dapat menurunkan kadar gula darah hanya sebesar 60% dan memerlukan dosis 50 mg untuk mencapai efek tersebut. Oleh karena itu, obat Z mempunyai Efikasi dan Potensi lebih kecil dalam menurunkan kadar gula darah apabila dibandingkan dengan obat X maupun Y.
Potensi sering dinyatakan sebagai Dosis suatu obat yang diperlukan untuk mencapai 50% efek terapeutik yang diinginkan. Yang dikenal dengan ED50 (Dosis Efektif).

INDEKS TERAPEUTIK (IT)
Indeks terapeutik adalah suatu ukuran keamanan obat. Obat yang mempunyai IT lebih tinggi bersifat lebih aman daripada obat yang mempunyai IT lebih rendah.
Indeks Terapeutik = (LD50 : ED50)
Dosis Letal (LD50) adalah dosis yang membunuh 50% hewan yang menerima dosis tersebut. 
Dosis Toksik (TD50) adalah dosis yang toksik pada 50% hewan yang menerima dosis tersebut. Lethality merupakan toksisitas terakhir. Kadang TD50 digunakan sebagai pengganti LD50.
Indeks terapeutik kadang disalahartikan dengan Jendela Terapeutik.
Jendela Terapeutik adalah Kisaran konsentrasi plasma suatu obat yang akan menghasilkan respon yang diinginkan pada suatu populasi pasien.

ANTAGONIS
SENYAWA ANTAGONIS: SENYAWA YANG DAPAT MENETRALISIR ATAU MENGHILANGKAN RESPON KLINIS SENYAWA AGONIS.

UMUMNYA SENYAWA ANTAGONIS MEMPUNYAI STRUKTUR KIMIA YANG MIRIP DENGAN SENYAWA AGONIS.

PENGGOLONGAN SENYAWA ANTAGONIS, BERDASARKAN FASA KERJA OBAT:
1.ANTAGONIS KETERSEDIAAN FARMASETIK
MENYEBABKAN KETERSEDIAAN OBAT DALAM FASA FARMASETIK MENURUN

KARENA

BERKURANGNYA KUANTITAS (PELEPASAN BENTUK ZAT AKTIF OBAT) ATAU MENURUNNYA KECEPATAN PELEPASAN SENYAWA AKTIF DARI SEDIAANNYA.

PENYEBAB UTAMA NYA ADALAH
•KETIDAKSESUAIAN (INCOMPATIBILITY) ANTARA OBAT YANG DIKOMBINASIKAN
•INCOMPATIBILITY KIMIA FISIKA

2.ANTAGONIS KETERSEDIAAN BIOLOGIS/ ANTAGONIS FARMAKOKINETIK
DISEBABKAN OLEH:
A.MENURUNNYA ABSORPSI OBAT DALAM SALURAN CERNA
B.MENINGKATNYA EKSRESI OBAT AKTIF
C.MENINGKATNYA PROSES BIOINAKTIVASI OBAT
D.MENURUNNYA PROSES BIOAKTIVASI OBAT
E.MENURUNNYA KADAR OBAT AKTIF AKIBAT INTERAKSI KIMIA

ANTAGONIS FARMAKOKINETIK,
MENYEBABKAN:
•KETERSEDIAAN BIOLOGIS/ BIOAVAILABILITAS OBAT MENURUN
SEHINGGA
•KADAR OBAT DALAM DARAH DAN JARINGAN JUGA MENURUN

3.ANTAGONIS PADA JARINGAN /PLASMA DAN RESEPTOR
DISEBUT JUGA ANTAGONIS FARMAKODINAMIK
MENYEBABKAN:
PENGARUH TERHADAP INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTOR
SEHINGGA
AFINITAS MENURUN, EFIKASI MENURUN DAN EFEK OBAT MENURUN

EFEK TERAPEUTIS
Jenis pengobatan:
a.Terapi Kausal: dimana penyebab penyakit ditiadakan. Khususnya pemusnahan kuman, virus dan parasit. Contoh: kemoterapeutika (sulfonamide, antibiotika, antimikotika, fungisida, obat malaria.
b.Terapi simptomatis: hanya gejala penyakit yang diobati dan diringankan, penyebabkan yang lebih spesifik tidak dipengaruhi. Contoh: analgetika pada nyeri atau sakit kepala, obat hipertensi, obat cardiovascular.
c.Terapi substitusi: obat menggantikan zat yang lazimnya dibuat oleh organ yang sakit. Contoh: insulin pada diabetes karena produksinya oleh pancreas kurang, tiroksin pada fungsi tiroid berkurang, estrogen pada hipofungsi ovarium.
Faktor yang mempengaruhi:
•Cara dan bentuk pemberian
•Sifat fisikokimiawinya yang menentukan absorpsi, biotransformasi, dan eskresinya
•Fungsi fisiologis pasien (fungsi hati, ginjal, usus, peredaran darah)
•Faktor individual lainnya (suku/ras/etnik, jenis kelamin, luas permukaan tubuh, kebiasaan makan)
Patient compliance (kesetiaan pasien)
Penggunaan antibiotic yang tidak sesuai aturan dapat menyebabkan reseistensi, disamping itu juga dapat menekan biaya pengobatan dengan tingkat kesembuhan yang tinggi.

PLASEBO
Salah satu faktor penting penentu efek terapi adalah kepercayaan atas dokter dan obat yang diberikan.
Plasebo adalah sediaan obat tanpa kegiatan farmakologi dan diberikan hanya untuk menyenangkan pasien dan memenangkan bahkan untuk meninggikan moralnya misalnya untuk penyakit yang sudah tidak bisa disembuhkan lagi.

Efek Obat Yang Tidak Diinginkan
a. EFEK SAMPING adalah segala khasiat yang tidak diinginkan untuk tujuan terapi yang dimaksudkan pada dosis yang dianjurkan.
Obat yang ideal dapat bekerja cepat dalam waktu tertentu dan selektif yaitu hanya pada keadaan yang dituju tanpa aktivitas lain. Ada kalanya efek samping dikembangkan obat lain contoh antihistamin dikembangkan untuk psikofarmaka dari gol klorpromazin.
Idiosinkrasi adalah bila suatu obat memberikan efek yang secara kualitatif total berlainan dari efek normalnya.
Disebabkan oleh kelainan genetic contoh: Anemia hemolitis (kekurangan darah akibat terurainya eritrosit) akibat pemberian primaquin.
Alergi,
contoh seseorang diberikan antibiotika penisilin, dalam darah, antibiotik akan binding dengan protein. Penisilin disebut hapten dan komplek prot-penisilin dinamakan antigen, yang nantinya akan mendorong tubuh untuk membentuk zat penangkis/antibody
Pasien yang sensitive dan rentan berlebih/hipersensitif, apabila diberikan penisilin kemungkinan besar akan mengalami reaksi antigen dan antibody yang dinamakan reaksi alergi.

EFEK TOKSIS
Hebatnya reaksi toksis berhubungan dengan tingginya dosis, bila dosis diturunkan maka efek toksis dapat dikurangi pula.
Efek teratogen, obat teratogen adalah obat yang pada dosis terapeutik untuk ibu dapat mengakibatkan cacat pada janin.
Cth. Thalidomid dapat mengakibatkan focomelia (kaki, tangan spt singa laut).

TOLERANSI DAN ADIKSI
Toleransi adalah peristiwa dinaikkannya dosis obat secara terus menerus untuk mencapai efek terapi yang sama.
Tachifylaxis adalah toleransi yang timbul dengan cepat sekali, bila pemberian obat diulang dalam jangka waktu singkat, cont. penggunaan efedrin dan propranolol dalam tetes mata terhadap glaucoma.
Adiksi dibedakan 2 macam yaitu: Adiksi dengan ketergantungan jasmani dan rohani dan Gejala yaitu apabila seseorang mengalami efek hebat baik fisik atau mental akibat penghentian penggunaan obat.
Cont. adiksi drugs (morfin, heroin, kokain) digantikan dengan pemberian metadon dengan dosis sama kemudian secara perlahan diturunkan sampai pasien bebas obat.
Amfetamin dapat juga menimbulkan toleransi dan adiksi tetapi tidak sekuat narkotika.

RESISTENSI
Jenis resistensi:
Resistensi bawaan/primer: yang secara alamiah terdapat pada kuman, cont. terdapatnya enz pada stafilokoki yang dapat menguraikan antibiotika. (penisilinase yang dapat merombak penisilin dan sefaloridin)
Resistensi yang diperoleh/sekunder adalah akibat kontak dari kuman dengan suatu kemoterapi dan biasanya disebabkan oleh terbentuknya jenis kuman baru dengan ciri yang berlainan.
Mutan ini akan memperbanyak diri dan menjadi suku baru yang resisten.
Disamping juga dikenal dengan adaptasi yaitu bakteri menyesuaikan diri terutama metabolismenya untuk melawan efek obat.
Resistensi episomal, tipe resistensi ini pembawa faktor genetic berada diluar kromosom(pendukung sifat genetic) dan faktor R (resistensi)yang disebut episom atau plasmid yang terdiri dari DNA dan dapat ditulari oleh kuman lengan penggabungan atau kontak sel dengan sel.
Resistensi silang (cross resistence) adalah kejadian dimana bakteri yang resisten terhadap antibiotika adalah resisten juga terhadap semua derivatnya, cont. penisilin dengan ampisilin dan amoksisilin.

DOSIS
Dosis yang diberikan harus menghasilkan efek terapi dengan tergantung pada faktor usia, berat badan, kelamin, luas permukaan tubuh, beratnya penyakit.
Dosis dan takarannya pedoman resminya pada Farmakope Indonesia.
Dosis maksimal adalah dosis yang bila dilampaui dapat mengakibatkan efek toksis dan bukan merupakan batas yang harus mutlak karena tergantung dari faktor diatas.
Dosis lazim adalah dosis rata-rata yang biasa/lazim memberikan efek yang diinginkan.
Acuan dosis dengan berat badan, untuk orang barat dewasa rata rata 150 pound= 68 – 70 kg) Untuk orang Indonesia berat rata-rata 50 kg sehingga didapatkan dosis yang lebih kecil takarannya.

USIA
Geriatri/ lansia yaitu orang yang berusia diatas 65 tahun, lebih peka terhadap obat karena sirkulasi darahnya berkurang, fungsi hati dan ginjal turun sehingga eliminasi obat lebih lambat.
Jumlah albumin lebih sedikit sehingga pengikatan obat menjadi kurang akibatnya jumlah obat bebas dan aktif lebih besar akibatnya bahaya keracunan lebih besar.
Dosis lansia
Usia 65-74 tahun: dosis biasa dikurangi (–) 10%;
Usia 75-84: dosis biasa (–) 20% dan,
Usia >85: dosis biasa (–) 30%
Dosis Bayi (neonatus),
Bayi menunjukkan kerentanan yang besar thd obat karena fungsi hati, ginjal dan enzimnya belum berkembang sempurna. Sehingga diperlukan penurunan dan penyesuaian dosis terhadap dosis lazim
Contoh: Penggunaan obat kloramfenikol dan gol sulfonamida, karena belum aktifnya enzim pada bayi maka eliminasinya berjalan lambat, akibatnya keberadaan obat didalam tubuh menjadi lebih lama, sehingga dikuatirkan terjadi penumpukan obat yang bisa berakibat munculnya ketoksikan.

Untuk mengetahui bagaimana obat dapat bekerja didalam tubuh, maka harus diketahui berbagai prinsip-prinsip farmakokinetika.

PRINSIP-PRINSIP FARMAKOKINETIK:
Farmakokinetika didefinisikan sebagai setiap proses yang dilakukan tubuh terhadap obat melalui : adsorbsi, resorpsi, transport / distribusi, biotransformasi/metabolisme, distribusi dan eksresi.
Atau farmakokinetika mempelajari perubahan konsentrasi dari obat dan metabolisme di dalam darah dan jaringan sebagai fungsi dari penggunaan obat
Kompartemen /Bagian
Tubuh kita dianggap sebagai suatu ruang besar yang terdiri dari kompartemen/bagian yang berisi cairan dan antar kompartemen dipisah oleh membrane sel.
Yang terpenting adalah:
•Saluran lambung-usus,
•System peredaran darah,
•Ruang ekstra sel (diluar sel),
•Ruang intrasel (didlm sel) dan
•Ruang cerebrospinal (sekitar otak dan sumsum tlg blkg).

1.Sistem transport
Fungsinya menstranspor obat ketempat aksinya. Molekul obat dapat melintasi membrane semipermeabel berdasarkan perbedaan konsentrasi.
Transpor pasif: tidak menggunakan energi. Cth perjalanan obat dalam melintasi dinding pembuluh ke ruang antar jaringan / interstitial.
Transpor aktif: memerlukan jaringan, pengangkutan dilakukan dengan mengikat zat hidrofil / makromolekul atau ion pada suatu protein pengangkut spesifik yang umumnya berada di membrane sel/ carrier.
Setelah membrane dilintasi maka obat dibebaskan kembali.
Berbeda dengan transport pasif, cepatnya penerusan obat pada transpor aktif tidak tergantung pada konsentrasi obat.

2. Resorpsi
Umumnya penyerapan obat dari usus ke dalam sirkulasi berlangsung melalui filtrasi, difusi dan transport aktif.
Molekul yang besar diangkut dengan system limfe ke dalam darah, zat hidrofil yang melarut dalam cairan ekstrasel diserap dengan mudah sedangkan zat yang sukar larut lebih lambat diresorpsi.
Kecepatan resorpsi tergantung pada bentuk pemberian obat, cara pemberian dan sifat fisiko kimiawi dari obat.
Resorpsi obat dari usus kedalam sirkulasi sistemik berlangsung cepat bila obat diberikan dalam bentuk terlarut (cairan, sirop atau obat tetes).
Obat padat (tablet, kapsul atau serbuk) lebih lambat karena harus dipecah dahulu dan zat aktifnya dilarutkan kedalam cairan lambung/usus.
Dissolution rate/kecepatan larut partikel obat sangat penting perannya, semakin halus maka semakin cepat larut dan resorpsi obatnya.
Pemberian obat secara injeksi intravena efek yang dihasilkan tercepat karena obat langsung masuk dalam sirkulasi sistemik.
Efek yang lebih lambat diperoleh pada injeksi i.m dan efek paling lambat lagi dengan injeksi subkutan karena obat harus melewati banyak membrane sel sebelum tiba pada peredaran darah.

3. Biotransformasi
pada dasarnya obat merupakan zat asing bagi tubuh yang tidak diinginkan karena dapat merusak dan mengganggu sel tubuh. Sehingga tubuh akan berupaya merombak zat asing tsb dan sekaligus membuatnya bersifat lebih hidrofil agar memudahkan proses eksresi oleh ginjal.
Obat yang diserap usus kedalam sirkulasi sistemik, lalu diangkut melalui system pembuluh porta (vena porta) yang merupakan suplay darah utama dari daerah lambung-usus-hati.
Pemberian sublingual, intrapulmonal, transkutan, injeksi dan per rectal, pada system porta ini tidak dilalukan pada hati.
Dalam hati, seluruh atau sebagain obat mengalami perubahan kimiawi secara enzimatis dan umumnya hasil perubahannya(metabolit) menjadi tidak atau kurang aktif lagi.
Proses ini dinamakan detoksifikasi/bioinaktivasi (pada obat dinamakan first pass effect).
Namun ada pula obat yang justru khasiatnya menjadi lebih kuat (bioaktivasi).
Contoh obat yang menjadi lebih aktif:
kortison dan prednisone menjadi kortisol dan prednisolon,
fenasetin dan kloralhidrat menjadi parasetamol dan trikloretanol,
primidon dan levodopa menjadi fenobarbital dan dopamine.
Adapula Obat yang mempunyai aktivitas yang sama dengan metabolitnya: contohnya: klorpromazin, efedrin dan seny.benzodiazepin.

Faktor lain yang mempengaruhi kecepatan biotransformasi:
a.fungsi hati, pada gangguan fungsi hati, metabolisme terjadi lebih cepat atau malahan lebih lambat sehingga obat menjadi lebih lemat atau lebih kuat dari yang diharapkan.
b.Usia, pada bayi yang baru lahir (neonatus) semua enzim hati belum terbentuk lengkap, sehingga reaksi metabolismenya menjadi lambat (terutama pembentukan glukuronid) antara lain pada kloramfenikol, asam nalidiksat, sulfonamide, diazepam, barbital, asetosal dan petidin. Sehingga untuk menghindari over dosis dan keracunan, obat ini perlu diturunkan dosisnya.
Sebaliknya obat yang metabolismenya berlangsung cepat pada anak dibandingkan orang dewasa, cth. Anti epileptika: fenitoin, fenobarbital, valproat dan etosuksimida, maka dosis obat harus dinaikkan berdasarkan ukuran kadar obat dalam plasma.
Orang yang berusia lanjut (geriatric) mengalami kemunduran pada proses fisiologinya, antara lain fungsi ginjal dan filtrasi glomeruli, sedangkan jumlah total air-tubuh dan albumin-serum berkurang, begitu pula enzim hatinya.
Hal ini menyebabkan terhambatnya biotrasformasi, yang sering menimbulkan efek kumulasi, overdosis dan keracunan. Cth. Obat jantung digoksin, propranolol, fenilbutazon. Pada fenitoin justru dirombak lebih cepat sehingga efek lebih singkat.
c.faktor genetic, ada orang yang tidak memiliki enzim asetilasi sulfadiazine atau INH sehingga perombakan INH menjadi lambat sekali.
d.Penggunaan obat lain, obat yang bersifat lipofil dapat menstimulasi pembentukan dan aktivitas enzim hati yang dikenal induksi enzim. Ada pula obat yang menghambat atau menginaktifkan enzim (inhibisi enzim): antikoagulansia, antidiabetika oral, sulfonamide, antidepresiva trisiklis, metronidazol, alopurinol dan disulfiram.

4.Distribusi
Distribusi obat ke berbagai kompartemen tubuh dapat terhambat oleh pengikatan obat dengan protein, karena molekul besar sukar melintasi membrane sel.
Sebaliknya obat bebas yang tidak terikat dan aktif mudah melalui membrane.
Semakin besar persentase pengikatan maka semakin rendah pula kadar obat bebas.
Beberapa obat dapat memperlihatkan kumulasi pada setiap kompartemen.
Karena konsentrasi obat di jaringan atau organ tinggi maka adakalanya kumulasi dapat mengobati penyakit yang terdapat pada organ tersebut.
Contoh: Glikosida digitalis (obat jantung): dikumulasikan dalam otot jantung.
Griseofulvin (antijamur) dikumulasikan pada kuku dan rambut. Klorpromasin pada otak, Iod pada kelenjar tiroid.
Disamping itu tempat kumulasi juga dapat dipakai untuk memprediksi efek samping dan toksik. Cont. Logam dan tetrasiklin dikumulasikan pada tulang dan gigi (kuning) oleh karena itu jangan diberikan pada anak kecil yang giginya masih dibentuk (< 8th).
Kalsium ditimbun pada jaringan kolagen (jar pengikat), Arsen dikumulasi pada rambut dan kuku

5. Eksresi
Pengeluaran obat atau metabolitnya dari tubuh oleh ginjal melalui urin disebut eksresi.
Disamping melalui kulit: bersama keringat (gol paraldehid dan bromide), paru-paru: melalui pernafasan (alcohol, halotan, siklopental), empedu: dikeluarkan oleh hati dengan empedu (fenolftalen:pencahar). ASI: alcohol,obat-obat tidur, nikotin(rokok) dan alkaloida (berhubung pH ASI antara 6,7 dan lebih rendah dari pH darah.
Yang perlu diperhatikan adalah obat yang dieksresikan dalam jumlah berlebih melalui ASI seperti Penisilin, kloramfenikol, INH, Ergotamin, antikoagulansia, antitiroida. Karena system enzim hati pada bayi belum berkembang sempurna.
Usus: zat yang tidak atau tidak lengkap diresopsi oleh usus akan dikeluarkan lewat tinja (gol sulfa, neomisin, preparat Fe).
Ginjal: kebanyakan obat dikeluarkan melalui air kencing dan umumnya tiap obat dieksresikan berupa metabolitnya dan hanya sebagian kecil dalam keadaan asli yang utuh.
Zat-zat dalam keadaan ion (mudah terionisasi) lebih mudah larut di air kencing dan dieksresikan dengan mudah.

Zat lipofil lebih lambat eksresinya, sehingga untuk meningkatkan sifat hidrofilnya maka pada proses biotransforamasi dimasukkan gugus –OH atau –COOH kedalam molekulnya sehingga dapat teroksidasi dan terkonjugasi pada rantai samping dan keasaman asam lemak dinaikkan sehingga terjadi proses disosiasi dan demikian juga eksresinya juga diperkuat.

6. Konsentrasi Plasma
Fungsinya:
Untuk menilai obat secara klinis,
Menetapkan dosis dan skema penakaran,
Mengenai kadar obat ditempat tujuan (targetsite) serta
Melihat perubahan kadar obat dalam satuan waktu.
Besarnya efek obat sangat tergantung pada konsentrasi di target site.
Penggunaan kurva konsentrasi-waktu berguna pada pemberian obat dengan dosis terapi dekat dengan dosis toksiknya (indek terapi sempit).
Fungsi ginjal dan hati yang terganggu juga menyebabkan efek eliminasi obat diperlama sehingga menyebabkan kadar obat menumpuk dalam tubuh dan dapat memicu keracunan

7. Plasma half-life (t1/2 eliminasi)
Turunnya kadar obat dan durasi obat tergantung pada kecepatan metabolisme dan eksresi (kecepatan eliminasi).
Yang dinyatakan dalam plasma half-life eliminasi (waktu paruh, t1/2 eliminasi), adalah rentang waktu dimana kadar obat dalam plasma pada fase eliminasi menurun sampai separuhnya.
Untuk data darah: 3-5 X t ½ eliminasi, data urin: 7-10 X t ½ eliminasi dimana kadar obat sudah tereliminasi 99,9 % dari dalam tubuh.
Fungsi organ eliminasi spt kerusakan hati dan ginjal half life dapat meningkat.
Cth: pada peny ginjal: t ½ penisilin bisa naik dari 0,5 jam sampai 10 jam.
Dan t ½ streptomisin dari 2,5 jam bisa menjadi 60 jam.
Cara pemberian juga menentukan half-life:
Penisilin injeksi iv t ½ dari 2-3 menit dan pada po menjadi 1-2 jam.
AUC (Area Under the Curve) adalah gambaran obat dalam plasma dibawah kurva yang menggambarkan naik turunnya kadar obat dalam satuan waktu.
AUC merupakan ukuran bioavailabilitas suatu obat.

8. Dosis dan Skema aturan pakai
Plasma half-life merupakan gambaran ukuran lamanya efek obat, maka t ½ sebagai dasar untuk menentukan dosis dan frekuensi pemberian obat yang rasional (berapa kali sehari dalam sekian mg).
Dosis yang terlalu tinggi atau terlalu frekuen dapat menimbulkan efek toksis, sedangkan dosis yang terlampau rendah dan jarang tidak akan menghasilkan efek bahkan pada pengobatan kemoterapeutika dapat menimbulkan resistensi kuman.
Obat dengan half-life panjang, lebih dari 24 jam dapat diberikan dosis satu kali sehari dan tidak perlu 2 atau 3 kali.
Sebaliknya untuk obat yang dimetabolisme cepat dan t ½ eliminasinya pendek maka pemberian bisa berulang agar kadar plasma tetap tinggi.

MIC (Min Inhibitory Cons) dan MEC (Min Effective Cons)
Untuk menimbulkan efek terapi obat harus berada di atas grafik MIC / MEC.
Agar efek cepat seringkali dimulai dengan loading dose (dosis yang tinggi) agar kadar plasma meningkat ke konsentrasi aktif.
Contoh penggunaan antibakteri sulfonamide disusul dengan dosis pemeliharaan (separuhnya setiap 6 jam) dengan demikian akan terpelihara kadar obat dalam darah.
MIC merupakan kadar obat dimana kuman tidak tumbuh dan berkembang lagi, bagi obat selain antibakteri digunakan MEC yaitu besarnya obat dalam kadar plasma dimana obat baru bisa menimbulkan efek terapi yang diinginkan.

Untuk bakterisid (penisilin) diperlukan kadar yang tinggi sekali yang tidak perlu kontinyu sehingga dapat diselingi dengan kadar yang lebih rendah,
Untuk bakteriostatik (sulfonamide dan tetrasiklin) perlu diperhatikan adalah kadar plasma harus selalu berada diatas MIC agar kuman tidak diberikan kesempatan berkembang biak lagi.


PRINSIP FARMAKODINAMIKA
Mekanisme Kerja Obat
a. Secara Fisika.
Berhubungan dengan sifat obat: lipofilisitas: Obat dengan sifat ini diperkirakan melarut dalam lapisan lemak dari membrane sel.
Osmosis: proses ini menarik air dari sekitar, sehingga volume isi usus bertambah besar
(contoh pencahar osmotis: akibatnya menimbulkan rangsangan mekanis dinding usus dan memicu peristaltic kolon)
b. Secara Kimiawi
Antasida lambung, chelating agent. Antasida dapat mengikat kelebihan asam lambung melalui reaksi netralisasi. Zat khelasi mengikat ion logam berat pada molekulnya. Komplek yang terbentuk tidak bersifat toksik lagi dan mudah dieksresikan.
c. Melalui proses metabolisme
Antibiotika dalam kerjanya dapat mengganggu pembentukan dinding sel kuman, sintesis protein atau metabolisme asam nukleat (dan itu tidak terjadi pada sel tubuh manusia).
Antibakteri (AB) mencegah pembelahan intisel,
Diuretika menghambat atau menstimulasi proses fitrasi glomerulus.
Contoh Probenesid dapat menyaingi kerja der. Penisilin pada sekresi tubuler sehingga eksresi diperlambat dan efeknya diperpanjang.
d. Secara kompetisi, dibedakan kompetisi antara reseptor spesifik dan untuk enzim.
Reseptor: Semua proses fisiologis tubuh diregulasi oleh zat pengatur kimiawi (regulator endogen) yang mempunyai titik kerja spesifik (reseptor) disatu atau lebih organ terutama hormone dan neurotransmitters (noradrenalin, serotonin, dopamine) dan setiap zat/obat mengetahui dengan tepat dimana letak sel atau organ tujuannya.
Letak reseptor ini pada membrane sel yang merupakan komplemen (kunci) dengan struktur ruang dan muatan ion dari obat yang bersangkutan (anak kunci). System ini sesuai dengan prinsip kunci-anak kunci.
Reseptor-blocker: Obat yang mempunyai struktur kimia mirip dengan suatu hormone mampu menduduki reseptor sehingga mampu merintangi aktivitas hormone tersebut.
Contoh: Histamin (hormone jaringan H1 dan H2) mampu diblok oleh antihistamin.
Enzim
Enzim terdiri dari protein dan bekerja sebagai katalisator yaitu mempermudah dan mendorong suatu reaksi tanpa ikut bereaksi.
Pada permukaan enzim terdapat suatu tempat aktivasi dimana apabila terdapat 2 zat kimia yang berada dalam sirkulasi sistemik dapat ditangkap sehingga interaksi bisa berlangsung.
Tanpa enzim, kedua zat tidak akan kontak dan bergerak terus dalam plasma.
Enzim juga punya kemampuan merombak molekul dari obat yang disebut substrat.
Enzim-bloker. Yaitu obat tertentu yang mempunyai kesamaan struktur dengan substrat dan mampu menduduki tempat aktivasi dari enzim yang bersangkutan sehingga reaksi normal tidak terjadi dan produk akhir tidak terbentuk.
Induksi enzim: menstimulasi terbentuknya enzim yang menguraikan obat yang diberikan. Cth. Barbital dan fenilbutazon
Reseptor sekunder: mengakibatkan jumlah obat yang menduduki reseptor akan turun sehingga efek yang dihasilkan juga turun karena bentukan ekstra dari obat yang diberikan, cth.morfin
Penghambatan resorpsi setelah pemberian oral, cont. habituasi akibat preparat arsen.
Jadi dengan meningkatnya dosis maka efek samping yang dihasilkan akan lebih kuat bahkan bisa menyebabkan toksik.

Tidak ada komentar:

Posting Komentar